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補(bǔ)料分批發(fā)酵的產(chǎn)物合成動(dòng)力學(xué)

補(bǔ)料分批發(fā)酵又稱半連續(xù)發(fā)酵，是指在分批發(fā)酵過(guò)程中，間歇或連續(xù)地補(bǔ)加營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)但不同時(shí)放出發(fā)酵液的培養(yǎng)方法。如果補(bǔ)料操作直到培養(yǎng)液達(dá)到特定量為止，培養(yǎng)過(guò)程中不放出發(fā)酵液，這種發(fā)酵方法稱為單補(bǔ)料分批發(fā)酵。

如果補(bǔ)料到定階段以后，放出部分發(fā)酵液，剩下的發(fā)酵液繼續(xù)進(jìn)行補(bǔ)料，反復(fù)多次進(jìn)行補(bǔ)料和放料操作，這種發(fā)酵方法稱為重復(fù)補(bǔ)料分批發(fā)酵。補(bǔ)料分批發(fā)酵是介于分批發(fā)酵和連續(xù)發(fā)酵之間的種發(fā)酵方法，由于可以有效控制發(fā)酵液的基質(zhì)濃度，提高發(fā)酵產(chǎn)率，因而應(yīng)用十分廣泛，尤其是在以下幾種情況中：

①細(xì)胞的高密度發(fā)酵：通過(guò)流加高濃度的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，可以使細(xì)胞濃度達(dá)到很高的水平，進(jìn)行高密度發(fā)酵。

②基質(zhì)對(duì)微生物生長(zhǎng)有抑制作用時(shí)：例如些微生物能利用甲醇、乙醇、芳香族化合物，但若這些基質(zhì)濃度較高，會(huì)對(duì)微生物生長(zhǎng)造成抑制，采取補(bǔ)料分批發(fā)酵可以限制基質(zhì)中這些化合物的濃度，解除抑制作用。

③基質(zhì)對(duì)目的產(chǎn)物合成有抑制或阻遏作用時(shí)：在某些微生物發(fā)酵過(guò)程中，高濃度的基質(zhì)會(huì)抑制或阻遏些目的產(chǎn)物的合成，例如快速利用碳源的分解產(chǎn)物對(duì)些酶有阻遏作用。采用補(bǔ)料分批發(fā)酵可以使這些基質(zhì)的濃度保持在較低的水平，降低抑制或阻遏作用。

④營(yíng)養(yǎng)缺陷型菌株的培養(yǎng)：營(yíng)養(yǎng)缺陷型菌株的培養(yǎng)需要添加其自身不能代謝合成的生長(zhǎng)因子，而這些生長(zhǎng)因子往往對(duì)目的產(chǎn)物的合成有反饋調(diào)節(jié)作用，因而限制這些生長(zhǎng)因子的濃度是提高目的產(chǎn)物產(chǎn)量的調(diào)節(jié)手段，采用補(bǔ)料分批發(fā)酵是種行之有效的方法。

⑤前體的補(bǔ)充：在某些發(fā)酵過(guò)程中加入前體，可使產(chǎn)物的生成量大大增加，然而如果前體對(duì)細(xì)胞有毒害作用，就不能次性大量加入，補(bǔ)料分批發(fā)酵可以解決這矛盾。

補(bǔ)料分批發(fā)酵的補(bǔ)料操作可以連續(xù)進(jìn)行，也可以間歇進(jìn)行。下面以單補(bǔ)料分批發(fā)酵中的連續(xù)補(bǔ)料操作為重點(diǎn)來(lái)說(shuō)明補(bǔ)料分批發(fā)酵的動(dòng)力學(xué)。

在補(bǔ)料操作中，補(bǔ)料培養(yǎng)基的流量用F表示，單位為L(zhǎng)·h-1；發(fā)酵容器內(nèi)培養(yǎng)基的體積用V表示，單位為L(zhǎng)；培養(yǎng)基流量F與培養(yǎng)基體積V的比值稱為稀釋度，用D表示，單位為h-1。D=FV（328）按流量F的定義，則有F=dVdt（329）微生物菌體量和培養(yǎng)基體積之間有如下關(guān)系：x=cxV（330）則有dx=d（cxV）則有dxdt=d（cxV）dt=Vdcxdt

+cxdVdt（331）又因?yàn)閐xdt=ux=ucxV則有ucxV=Vdcxdt+cxdVdt整理可得dcxdt=（（u-F/V）cx=（u-D）cx（332）對(duì)于限制性基質(zhì)而言dsdt=Fc*s

+Qsx（333）式中：c*s為補(bǔ)加培養(yǎng)基中基質(zhì)濃度，單位為g-L-1。

由公式（333）得dsdt=Fc*s-uYx/sx則有dsdt=Fc's-dxwdtYx/

s（334）則有d（csV）dt=Fc*s-dx/dtYx/s則有dcsdtV+dVdtcs=Fc*s-

uxYX/s則有dcsdtV+Fcs=Fc*s-ucxVYx/s整理可得dcsdt=FV（c*s-cs）-

ucxYx/s（335）公式（332）和（335）描述了補(bǔ)料分批發(fā)酵中菌體濃度和限制性基質(zhì)濃度的變化規(guī)律。從公式（332）可以看出，只要發(fā)酵液的稀釋度D=u，就可以使得菌體濃度維持不變。如果同時(shí)限制性基質(zhì)濃度也維持不變，也就是說(shuō)，dcxdt-0，dcsdt=0，這種發(fā)酵狀態(tài)稱為擬穩(wěn)態(tài)。此時(shí)，基質(zhì)消耗速率和補(bǔ)料速率正好平衡，培養(yǎng)液基質(zhì)濃度不變；稀釋度D與菌體比生長(zhǎng)速率值相等，菌體濃度也不變；細(xì)胞總量x則隨著培養(yǎng)液體積V的增加而增大。這些都可以通過(guò)控制補(bǔ)料的流量F和補(bǔ)加培養(yǎng)基中基質(zhì)濃度c*s來(lái)實(shí)現(xiàn)。

由公式（335）可知，要使dcsdt=0，則需要FV（c*s-cs）

=uCXYX/s整理可得F=ucxVYx/s（c*s-cs）（336）將公式（320）代入公式（336）得F=ucxOVYx/s（c*s-cs）exp（ut）（337）從公式（337）

可以看出，由于菌體濃度隨時(shí)間變化呈指數(shù)增長(zhǎng)，要使培養(yǎng)液中基質(zhì)濃度不變，補(bǔ)料速率也需要呈指數(shù)增長(zhǎng)，而不是采取恒速補(bǔ)料。然而，問(wèn)題還并沒(méi)有結(jié)束，公式（337）中的V并不是個(gè)常量，而是個(gè)隨著時(shí)間t的變化而增大的變量，V和t關(guān)系如下：V=VO+Ft（338）式中：Vo為補(bǔ)料開(kāi)始時(shí)的培養(yǎng)液體積，單位為L(zhǎng)。

將公式（338）代入公式（337）可得F=uCXO（VO+Ft）Y/s（c*s-

cs）exp（ut）（339）進(jìn)步整理可得F=VOucxOexp（ut）Yx/s（c*s-cs）

ucxOexp（ut）t（340）從公式（340）可看出，要使該公式成立，有隱含條件，即Yx/s（c*s-cs）>ucxOexp（ut）t如果菌體比生長(zhǎng)速率不變，那么隨著時(shí)間的變化，ucxOexp（ut）t的數(shù)值會(huì)越來(lái)越大，終會(huì)使公式（340）不可能成立。這也就是說(shuō)，在補(bǔ)料分批發(fā)酵時(shí)，通過(guò)單補(bǔ)料的方式來(lái)維持發(fā)酵處于擬穩(wěn)態(tài)，只能是暫時(shí)的，不可能持久。

以上考慮的限制性基質(zhì)是用于構(gòu)建微生物細(xì)胞組分的。如果限制性基質(zhì)除了用于構(gòu)建細(xì)胞組分以外，還用于維持能量代謝和產(chǎn)物合成，那么公式（334）就需要改寫成公式（341）了。dsdt=Fc*s-dx/

dtYG-mx-QpxYp（341）在補(bǔ)料分批發(fā)酵中，產(chǎn)物濃度方面隨著產(chǎn)物合成而增加，另方面又隨著培養(yǎng)基體積的增大而被稀釋，其變化可用公式（342）簡(jiǎn)單描述。dcpdt=Qpcx-cpOD（342）式中：cp0為開(kāi)始補(bǔ)料時(shí)的產(chǎn)物濃度，單位為g-L-1。

將式（342）變形，可得dcp=Qpcxdt-cpODdt則有 dcp=Qpcxdt-

CpOFVdt兩邊同時(shí)積分JcpcpOdcp=JtoQpcxdt-JtocpOFVdt整理可得cs-

cpO=ft0Qpcxdt-cpOAVV式中：△V為由補(bǔ)料而增加的培養(yǎng)基體積，單位為L(zhǎng)。

進(jìn)步整理可得cp=cpoVOV+Jt0Qpcxdt（343）如果單補(bǔ)料分批發(fā)酵的補(bǔ)料方式采用間歇式進(jìn)行，則可將補(bǔ)料期看成連續(xù)補(bǔ)料，將補(bǔ)料間期看成分批發(fā)酵。對(duì)于重復(fù)補(bǔ)料分批發(fā)酵，培養(yǎng)液體積、稀釋度、菌體比生長(zhǎng)速率以及其他有關(guān)的參數(shù)都發(fā)生周期性變化，可將每個(gè)補(bǔ)料周期（不包括放料期）當(dāng)成單補(bǔ)料分批發(fā)酵中的連續(xù)補(bǔ)料操作看待。