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微生物發(fā)酵制藥工藝流程及過程介紹

微生物發(fā)酵制藥是指利用制藥微生物的生長繁殖，通過發(fā)酵，代謝合成藥物，然后從中分離提取、精制純化，獲得藥品的過程，如發(fā)酵，紅毒素發(fā)酵等。下面以發(fā)酵為例進(jìn)行說明。

1.發(fā)酵生產(chǎn)菌株

初由弗萊明分離的點(diǎn)青毒，只能產(chǎn)生2UmL-1的。目前用于生產(chǎn)的高產(chǎn)菌株，大都由菌株WisQ176（種產(chǎn)黃青霉）經(jīng)不同改良途徑得到。20世紀(jì)70年代前，育種采用誘變和隨機(jī)篩選方法。后來，由于原生質(zhì)體融合技術(shù)、基因克隆技術(shù)等現(xiàn)代育種技術(shù)的應(yīng)用，工業(yè)發(fā)酵生產(chǎn)水平已達(dá)85000U-mL-1以上。生產(chǎn)菌株般在真空冷凍干燥狀態(tài)下保存其分生孢子，也可以用甘油或乳糖溶劑作懸浮劑，在-70℃冰箱或液氮中保存孢子懸浮液和營養(yǎng)菌絲體。

2.發(fā)酵生產(chǎn)培養(yǎng)基

碳源：目前普遍采用淀粉經(jīng)酶水解的葡萄糖糖化液進(jìn)行流加。氨源：可選用玉米漿、花生餅粉、精制棉籽餅粉或新質(zhì)粉，并補(bǔ)加無機(jī)氮源。

前體：或，由于它們對青霉菌有定毒性，故次加入量不能大于0.1%，并采用多次加入方式。

無機(jī)鹽：包括硫、磷、鈣、鎂、鉀等鹽類，鐵離子對青霉菌有毒害作用，般應(yīng)將發(fā)酵液中鐵含量嚴(yán)格控制在30ugmL-1。

3.發(fā)酵工藝

種子制備：種子制備階段以生產(chǎn)豐富的孢子（斜面和大米孢子培養(yǎng)）或大量健壯的菌絲體（種子罐）為目的。為達(dá)到這目的，在培養(yǎng)基中加人比較豐富的容易代謝的碳源（如葡萄糖或蔗糖）、氮源（如玉米漿）、緩沖ph的碳酸鈣以及生長所必需的無機(jī)鹽，并保持適生長溫度（25~26℃）和充分通氣、攪拌。在適生長條件下，到達(dá)對數(shù)生長期時(shí)菌體量的倍增時(shí)間約為6~7h。在工業(yè)生產(chǎn)中，應(yīng)嚴(yán)格控制種子制備的培養(yǎng)條件及原材料質(zhì)量，以保持種子質(zhì)量的穩(wěn)定性。

發(fā)酵培養(yǎng)：影響發(fā)酵產(chǎn)率的因素有環(huán)境因素（如ph值、溫度、溶解氧飽和度、碳氮組分含量等）和生理變量因素（包括菌絲濃度、菌絲生長速率、菌絲形態(tài)等），對它們都要進(jìn)行嚴(yán)格控制。發(fā)酵中ph值般控制在6.4~6.6，發(fā)酵溫度前期25~26℃，后期23℃，以減少后期發(fā)酵液中的降解破壞。

此外，還要求發(fā)酵液中溶解氧量不低于飽和溶解氧的30%，通氣量般為1：0.8m3-（m3min）-1（單位培養(yǎng)液體積在單位時(shí)間內(nèi)通入的空氣量）。發(fā)酵液的后處理：過濾采用鼓式真空過濾器，過濾前加入乳化劑并降溫。

提煉用溶媒萃取法。將發(fā)酵濾液酸化至ph2，加1/3體積的醋酸丁酯（簡稱BA），混合后以碟片式離心機(jī)分離，得次BA提取液。然后以1.3%~1.9%的NahCO3在ph6.8~7.0的條件下將從BA中提取到緩沖液中。再調(diào)ph至2.0，將從緩沖液再次轉(zhuǎn)入BA中，方法同上，得二次BA提取液。脫色是在二次BA提取液中加活性炭150~300g/10億單位，脫色，過濾。

結(jié)晶用丁醇共沸結(jié)晶法。將二次BA提取液以0.5mol-L-1NaOh萃取，調(diào)ph至6.4~688，得鈉鹽水濃縮液；加3~4倍體積的丁醇，在16~26℃、0.67~1.3kpa下蒸餾，將水與丁醇共沸物蒸出，并隨時(shí)補(bǔ)加丁醇；當(dāng)濃縮到原來水濃縮液體積，蒸出餾分中含水達(dá)2%~4%時(shí)，即停止蒸餾；鈉鹽結(jié)晶析出，過濾，將晶體洗滌后進(jìn)行干燥，制得成品。